Lambert-Eaton綜合癥

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Lambert-Eaton肌無力綜合征(Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome,LEMS)又稱肌無力綜合征,是一種累及神經-肌肉接頭突觸前膜的自身免疫性疾病。致病的自身抗體直接抑制了神經末梢突觸前的壓力門控鈣通道(VGCC)從而導致了LEMS肌無力癥狀。半數LEMS患者與腫瘤相關,小細胞肺癌(SCLC)也表達功能性的VGCC。由Lambert、Eaton和Rooke(1956),Eaton和Lambert(1957)首先描述,該病特征是肢體近端肌群無力和易疲勞,患肌短暫用力收縮后肌力反而增強,持續收縮后呈病態疲勞。 疾病分類

1953年,Anderson和同事報道了一位47歲男性患者,進行性肌無力、腱反射消失。小細胞肺癌術后,患者癥狀明顯改善。數年后,美國神經科醫生Lambert、Eaton和Rooke報道了六個類似的病例,重復神經電刺激高頻遞增。這個綜合征稱為Lambert-Eaton肌無力綜合征(LEMS),可根據電生理標準診斷。根據臨床、遺傳、血清標志物可將LEMS分為小細胞肺癌相關的LEMS(SCLC-LEMS)和非腫瘤性LEMS(NT-LEMS)兩大類。 (1) 小細胞肺癌相關的LEMS(50%-87%):80%以上為小細胞肺癌,也有其他腫瘤的報道,例如前列腺癌、胸腺瘤等。 (2) 非腫瘤性LEMS(13%-50%):多伴有其他自身免疫性疾病。

流行病學

LEMS是一種少見疾病,報道的發病率在每百萬人0.84。但是在這個報道后的5年里,荷蘭發病率上升到每百萬0.75,患病率每百萬3.42,這可能是由于提高了對本病的認識。對LEMS的最初描述是50歲以上的男性患者,僅僅是副腫瘤形式的疾病(SCLC-LEMS)。這組患者的發病年齡的中位數是60歲,65%的患者是男性。但是NT-LEMS可見于任何年齡,發病的峰值年齡在35歲,第二個峰值年齡在60歲。在一項NT-LEMS和SCLC-LEMS的研究中,在早期發病的NT-LEMS組女性更多一些,但是總體上,115個NT-LEMS患者中60個(52%)為女性,類似于歷史數據。NT-LEMS患者的性別和年齡分布類似于重癥肌無力(MG),遺傳與HLA-B8-DR3有關。這個單倍體與自身免疫有關,65%的NT-LEMS患者會出現;但是,這個單倍體僅在年輕發病的患者多于對照組,如同MG。普通免疫遺傳的危險因素可能對早期發病的非腫瘤組LEMS或MG患者有一定的作用。對NT-LEMS患者及其家屬增加了患自身免疫性疾病的易感性。 [1] 發病機制及病理生理

肌無力綜合征患者病變部位位于突觸前膜,其自身抗體的靶器官為突觸前膜的鈣離子通道抗體和乙酰膽堿(acetylcholine,ACh)囊泡釋放區,該抗體直接作用于周圍神經末梢突觸前膜ACh釋放部位及電壓門控性鈣通道,阻滯鈣離子傳遞,造成神經沖動所致的ACh釋放減少,產生神經肌肉接頭傳遞障礙,推測自身抗原可能為電壓門控性鈣通道復合物組成部分。

(1) SCLC -LEMS患者自身免疫應答主要針對腫瘤細胞抗原決定簇,后者與突觸前膜某些抗原決定簇有交叉免疫性,當免疫活性細胞遇到具有特殊HLA抗原癌細胞相關抗原決定簇時,通過分子模擬機制啟動免疫應答。從肺癌中獲得的細胞株顯示鈣通道蛋白有活化抗原,推測腫瘤細胞存在相應抗體,將患者IgG注入小鼠體內,ACh釋放減少,超微結構觀察發現ACh釋放區域功能紊亂。 (2) NT-LEMS自身免疫機制不清,該綜合征患者HLA-B8出現率(62%)明顯高于對照組(19%),NT-LEMS組(73%)高于SCLC-LEMS組(50%)。Lennon等對64例非腫瘤性肌無力綜合征患者調查發現,45%的患者有一種或多種器官(如甲狀腺、胃或骨骼肌)特異性自身抗體。

病理

患者肌活檢顯示靶纖維輕度增加,非特異性Ⅱ型肌纖維萎縮,肌萎縮纖維未見群組化現象。電鏡顯示突觸后膜皺褶和二級突觸間隙面積增加,ACh囊泡及受體數目正常,神經末梢無變性。定量冷凍刻蝕電鏡研究發現,患者ACh釋放部位面積縮小,突觸前膜單位面積和ACh釋放部位單位面積膜內大顆粒數減少,排列不正常的膜內大顆粒叢集數增加,說明最小ACh釋放單位釋放量減少。

臨床表現

大部分患者是40歲以上的男性,肌無力癥狀可較癌腫先出現,表現四肢近端及軀干無力,下肢癥狀重于上肢,短暫用力收縮后肌力反而增強,而持續收縮后肌力明顯減弱,呈病態疲勞。一般不累及眼肌與延髓支配的肌肉,近年來報道延髓癥狀較前有增多,但其發生率遠低于重癥肌無力。呼吸肌力弱需人工呼吸不常見。腱反射特別是下肢反射經常減弱或消失,但運動后腱反射可恢復。少數患者可有肢體感覺異常和疼痛。可出現自主神經功能異常,表現為口干、陽痿等。在一些患者中可以見到LEMS與亞急性小腦變性和腦脊髓炎伴隨發展。 (1) 多于50-70歲發病,男女之比5:1。通常亞急性起病,病程進展可不同,通常在發現腫瘤前數月至數年出現肌無力和易疲勞。患肌分布于MG不同,以四肢骨骼肌為主,軀干肌、骨盆帶及下肢肌、肩胛帶等癥狀尤其明顯,癥狀下肢重于上肢,近端重于遠端,表現鴨步或搖擺步態。常合并四肢腱反射減弱或消失,腱反射可在相應肌肉短期大力收縮后短暫恢復,合并癌性多發性神經病(carcinomatious polyneuropathy)可出現腱反射消失,腫瘤可引起其他神經系統表現,如多發性肌炎、皮肌炎、多灶性白質腦病及小腦變性等。部分患者主訴肌痛,以股部肌肉明顯,無肌束顫動。 (2) 首發癥狀常表現起立、上樓及步行困難,肩部肌肉較晚波及。腦神經支配肌如眼外肌和咽喉肌受累可出現上瞼下垂、復視、構音障礙及吞咽困難等,較少見,受累程度較輕。約62%的患者起病及下肢無力,約18%有肌痛或僵直,呼吸肌力弱需人工呼吸不常見。癥狀進行性加重,患者用力跺腳后可出現類似MG肌無力加重,但前幾次收縮時肌力可暫時增強,也可檢查手握力和髂腰肌肌力證明。可有感覺異常、關節炎樣疼痛。約半數以上患者出現自主神經癥狀,最常見唾液分泌減少引起口干,陽痿、便秘、排尿困難、淚液和汗液減少、體位性低血壓、瞳孔反射異常等。癥狀出現順序通常為下肢無力、自主神經障礙、上肢無力、腦神經支配肌無力、肌痛及僵直等。 (3) SCLC-LEMS與NT-LEMS臨床表現相似。①SCLC-LEMS:男性患者居多,約2/3患者伴癌腫,約60%患者合并小細胞肺癌,也見于乳腺癌、前列腺癌、胃癌、腎癌、直腸癌、淋巴瘤、急性白血病、網織細胞肉瘤等,個別合并胸腺瘤;多在60-70歲發病,很少40歲前發病,典型呈急性進行性病程,肌無力常出現于發現惡性腫瘤前數月至數年,患者常因腫瘤本身在數月至數年內死亡;本病可見于兒童,通常與腫瘤無關;②NT-LEMS:另1/3患者未發現腫瘤,多伴其他自身免疫性疾病,如惡性貧血、甲狀腺功能低下、甲狀腺可能亢進、干燥綜合征、類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、斑禿、乳糜瀉、牛皮癬、潰瘍性結腸炎、少年型糖尿病和重癥肌無力等,有報道伴亞急性小腦變性。 [2] 輔助檢查

1. 神經電生理檢查

(1) 低頻(<10Hz)重復電刺激波幅變化不大,肌肉復合動作電位可下降;高頻(20-50Hz)重復電刺激后肌肉產生強烈自主收縮(持續15秒或更長),動作電位波幅明顯增加(增量反應),增高2-20倍(波幅增高200%以上為陽性)。神經重復電刺激恰與MG表現相反,是促使鈣離子流入神經末梢促進ACh單位性釋放所致。

(2) 大力收縮15秒鐘后,如波幅增高超過25%應高度懷疑本病,超過100%可確診。針極EMG可見小的多相運動單位電位數目增加及波幅變異,單個肌肉誘發復合動作電位波幅明顯降低,單纖維肌電圖顯示如MG的顫搐(jitter)增加。

(3) LEMS周圍神經無異常,神經單一刺激可產生一個低波幅肌肉動作電位,MG病人則正常或接近正常。

2. 騰喜龍試驗、新斯的明試驗有時呈陽性反應,但遠不如MG患者敏感。

3. 本病患者血清AChR-Ab水平不增高,個別可合并眼瞼下垂及AChR-Ab陽性。約34%的肌無力綜合征患者有器官特異性抗體和免疫球蛋白異常(如IgGk副蛋白)。血清肌酶譜多正常。測量電壓門控性鈣通道抗體有實用價值,肌無力綜合征P/Q型鈣通道結合抗體血清學試驗陽性率約95%,MG≤5%,有助于鑒別。

4. 本病患者HLA-B8和DR3單體型增加,類似其他自身免疫病。

5. 本病肌活檢如MG所見,為正常或輕微非特異性變化。

診斷及鑒別診斷

診斷依據

根據臨床癥狀、體征、電生理檢查和抗體檢測診斷LEMS。臨床典型的三聯征包括近端肌無力、自主神經癥狀和反射消失。中老年男性肺癌患者亞急性發病,出現肢體近端對稱性無力或易疲勞;患肌用力收縮后肌力短暫增強,持續收縮后呈病態疲勞; 口干、括約肌功能障礙、肌痛和腱反射減弱。 (1)肌無力

下肢近端無力是常見首發癥狀,見于80%的患者。很快出現上肢無力或發展為上肢無力。通常無力從近端發展到遠端,包括足和手,從下到上,最后累及眼部球部區域。SCLC-LEMS比NT-LEMS進展速度更快。眼部癥狀出現率為0-80%,球部癥狀出現率為5-80%;患病率的變化范圍如此之大,是由于從出現癥狀到評估的時間不一致。有研究描述了一組患者從97到234個患者,眼部和球部癥狀出現率是30%和32%,發病3個月內分別上升到49%和52%,特別是SCLC-LEMS。雖然數個報道僅有眼部癥狀的患者,但是幾乎所有伴有眼部癥狀或呼吸衰竭的患者在疾病早期也有全身無力。與MG比較,單獨眼外肌無力很少見。 (2) 自主神經功能障礙

自主神經功能障礙是診斷LEMS的另一個重要線索;自主神經功能障礙變異性很大,但是通常不是很輕微。80-96%的LEMS患者有自主神經功能障礙,盡管一項日本研究報道發生率僅為37%。在荷蘭的研究中,發病3個月內從66%上升到91%。口干是最常見癥狀,其次是男性的勃起功能障礙和便秘。直立性低血壓、排尿困難、眼干和出汗變化是少見癥狀。 (3) 腱反射

LEMS患者腱反射減弱或消失。有一個特點雖然不是很敏感,運動后易化,肌肉收縮后腱反射短暫恢復且肌力達到正常范圍。40%的患者出現這種情況,可以掩蓋腱反射減弱。因此如果懷疑LEMS診斷,應在休息后檢查腱反射。

(4) 輔助檢查:

a) 大部分患者血清中可發現P/Q型電壓門控鈣通道(voltage-gated calcium channels,VGCC)抗體;

b) 肌電圖重復電刺激可見低頻(2-5Hz)刺激時動作電位波幅降低,高頻(10Hz)刺激時波幅增高;

c) 騰喜龍試驗不敏感;

d) 血清AChR-Ab陰性。

(5) 抗膽堿酯酶藥物不敏感。

鑒別診斷

(1) 重癥肌無力:常常以眼肌麻痹為首發癥狀,晨輕幕重,新斯的明試驗陽性,Ach受體抗體陽性,肌電圖低頻重復電刺激波幅遞減,抗膽堿酯酶藥物有效等可資鑒別。 (2) 多發性肌炎:主要侵犯骨骼肌,表現以近端力弱為主,常伴頸肌無力及典型皮膚損害,無感覺障礙,結合血清CK活性明顯增高,肌電圖顯示肌源性損害,可以鑒別,必要時肌活檢。 (3) 關節炎患者因疼痛剛開始活動時運動受阻,連續活動后可減輕。 (4) 吉蘭巴雷綜合征:患者病前1-4周的感染史,急性或亞急性起病,四肢對稱性遲緩性癱瘓,可伴有感覺異常和末梢型感覺障礙、腦神經受損、CSF蛋白-細胞分離現象,肌電圖早期F波或H反射延遲、NCV減慢、遠端潛伏期延長。 疾病治療

治療原發病:針對原發腫瘤的治療可以使神經系統癥狀獲得改善。診斷LEMS即意味潛在腫瘤,尤其小細胞肺癌,一旦發現原發性腫瘤應進行病因治療如手術、深部放療及化療等,緩解腫瘤癥狀,并可能改善神經系統癥狀。手術切除肺癌即使對原發病無補,但常可改善肌無力癥狀。若無合并腫瘤證據應隨訪3年以上,定期復查,給予潑尼松80mg隔日口服,硫唑嘌呤2-3mg/(kg.d)口服,癥狀好轉或緩解后潑尼松應減量。因腫瘤可能很小,甚至尸檢也不能發現。有的作者在非腫瘤患者經反復血漿交換療法、潑尼松與硫唑嘌呤聯合應用,取得很好療效,但血漿交換療效是短暫的。

(1) 癥狀性治療方面可以應用乙酰膽堿釋放增強劑,例如3,4-二氨基吡啶(3,4-diaminopyridine, DAP)可以增加神經肌肉接頭突觸前膜ACh釋放,劑量10-20mg/d,分4-5次口服。可與吡啶斯的明合用,副作用小,相對無毒性。有時服藥后1小時出現口周感覺異常、胃腸道癥狀,偶有癲癇發作及精神混亂等副作用,癲癇發作與劑量相關,當每天大于100mg時容易出現。偶有室上性心動過速、和心肌梗死的報道。 鹽酸胍使ACh釋放增加而使癥狀改善,增強肌力較新斯的明及吡啶斯的明有效,劑量10-30mg/(kg.d),分4次口服。有骨髓抑制、間質性腎炎、腎小管壞死、胃腸道障礙、心房顫動及低血壓等嚴重副作用,應從小劑量開始,盡早減量,監測血常規、肌酐和尿素氮等。已被3,4-二氨基吡啶取代。 (2) 膽堿酯酶抑制劑如溴吡斯的明及新斯的明通常無效,細胞毒性藥物應慎用。經胃腸道外給鎂可阻止ACh釋放,加重肌無力,應慎用影響神經肌肉接頭傳導藥物,如氨基糖甙類抗生素,鈣通道阻滯劑如異搏定、普魯卡因胺、奎尼丁,β-腎上腺素阻滯劑和鋰等;右旋箭毒堿、琥珀酰膽堿、氯化物、三碘季銨酚及肌松劑對本病均有不良作用,使肌無力加重,甚至死亡。

(3) 在上述治療無效的情況下,可考慮應用免疫抑制劑、血漿交換或免疫球蛋白沖擊治療。與其他類型的神經系統副腫瘤綜合征不同,血漿置換和免疫抑制劑有一定的治療效果。Streib和Rothner用潑尼松治療本病可使患者病情長期改善,免疫球蛋白靜脈滴注也可有效。潑尼松25-60mg/d可與硫唑嘌呤2.3-2.9mg/(kg.d)隔日交替使用,輔以免疫球蛋白靜脈療法,起效需數月至1年,肌力可完全或部分恢復。亦有應用利妥昔單抗有效的報道。 [3] 參考資料 1. 賈建平主編.神經病學:人民衛生出版社,2009:527-528 2. 王維治主編.神經病學:人民衛生出版社,2006:1190-1192 3. Titulaer MJ, Lang B, Verschuuren JJ.Lambert-Eaton myasthenic syndrome: from clinical characteristics to therapeutic strategies:Lancet Neurol,2011:10(12):1098-1107

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